抑制劑是能與蛋白質(zhì)相互作用并降低靶蛋白生物活性的分子，包括酶抑制劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、離子通道阻滯劑、 等.小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)具有良好的空間分散性，其化學性質(zhì)決定了良好的成藥性和藥代動力學性質(zhì)。這些特性使小分子抑制劑在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中顯示出很大的優(yōu)勢。因此，小分子抑制劑是一類潛在有用藥物。我們的產(chǎn)品被納入各種醫(yī)學和制藥研究領(lǐng)域，例如 神經(jīng)系統(tǒng)疾病, 癌癥, 代謝性疾病 等等。它們可以作用于流行的信號通路靶標，例如 PI3K/akt/mTOR, 細胞凋亡, 細胞周期/脫氧核糖核酸損傷, 賈克/統(tǒng)計 等等。

抑制劑的類型

1. 不可逆抑制 - 抑制劑通常通過共價連接結(jié)合酶，這不可逆地使其失活。抑制劑可以破壞酶的結(jié)構(gòu)和功能

2. 可逆抑制-A可逆抑制劑通過非共價，更容易逆轉(zhuǎn)的相互作用使酶失活。與不可逆抑制劑不同，可逆抑制劑可以與酶解離。 然后可以恢復酶的活性。可逆抑制可分為以下幾類：

競爭性抑制 - 當與底物分子非常相似的分子與活性位點結(jié)合并阻止實際底物結(jié)合時，就會發(fā)生競爭性抑制。

非競爭性抑制 - 當抑制劑在活性位點以外的位點與酶結(jié)合時發(fā)生。此備用位置稱為變構(gòu)位點。結(jié)果，活性位點被改變，底物和酶不再像鎖和鑰匙一樣結(jié)合在一起。因此，酶不能催化反應。由于抑制劑不與底物直接競爭，因此增加底物水平對降低抑制劑的作用沒有影響。

非競爭性抑制 - 非競爭性抑制劑僅與酶 - 底物復合物結(jié)合，而不與游離酶結(jié)合。

拮抗劑：與受體結(jié)合時不產(chǎn)生生物反應，而是阻斷或降低激動劑的作用。它可能是競爭性的，也可能是非競爭性的。

阻滯劑：也稱為受體拮抗劑。它們是與受體結(jié)合并阻斷激動劑作用的配體。

激動劑：一種能夠結(jié)合和激活受體的藥物，導致可能模仿天然物質(zhì)的藥理反應。它可以分為全部，部分或反向。

小分子抑制劑的應用

小分子抑制劑可以在自然界中找到，也可以在實驗室中人工生產(chǎn)。天然存在的抑制劑對生命至關(guān)重要，并調(diào)節(jié)許多代謝過程。此外，自然產(chǎn)生的毒物通常是抑制劑，已經(jīng)進化為對抗捕食者、獵物和競爭生物的有毒劑。 人工抑制劑常用作藥物、殺蟲劑和除草劑。

1. 用作治療疾病的藥物

這是抑制劑最常見的用途，因為它們靶向人類酶并試圖糾正病理狀況。 大多數(shù)藥物治療各種慢性和危及生命的疾病，因為它們的特異性和可以抑制的酶的效力。抑制劑用于篩查推動抑制劑生長的各種疾病。

2. 用作殺蟲劑和除草劑

許多殺蟲劑和除草劑都是酶抑制劑。從昆蟲到人類，動物都含有一種叫做乙酰膽堿酯酶 (AChE) 的酶，這種酶通過將神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿分解成乙酸鹽和膽堿的機制，對神經(jīng)細胞功能至關(guān)重要。許多 AChE 抑制劑用于醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)工業(yè)。它也被有機磷農(nóng)藥不可逆地抑制。

3. 控制新陳代謝

抑制劑在代謝控制中發(fā)揮作用。細胞中的許多代謝途徑受到控制酶活性的代謝物的抑制。這些代謝物通過底物抑制的變構(gòu)調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)酶活性。

4. 天然毒物質(zhì)

植物和動物的進化必然會導致它們產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)，例如充當抑制劑的次級代謝物、肽和蛋白質(zhì)。天然毒素通常是有機小分子，而且種類繁多，大多數(shù)代謝過程可能都有天然抑制劑。這些天然抑制劑不僅針對酶，而且還針對結(jié)構(gòu)蛋白功能和受體通道。

5. 分析傳感器

這些傳感器有助于監(jiān)測各種環(huán)境因素。了解酶的抑制和再生機制對許多研究人員來說非常重要，尤其是在使用固定化酶時。

小分子抑制劑的優(yōu)點

• 目標明確，選擇方便

• 結(jié)構(gòu)多樣性

• 舊藥新用的工具

• 藥物篩選工具

• 大部分產(chǎn)品有現(xiàn)貨，可大量供應，滿足動物實驗需求

• 產(chǎn)品數(shù)量持續(xù)增長

• 高生物活性

• 嚴格的質(zhì)量檢驗-產(chǎn)品的詳細說明書，NMR，HPLC等信息

小分子抑制劑使用指南

作為治療許多疾病的有前途的治療分子，小分子抑制劑可以與其他治療結(jié)合使用，例如RNA干擾（RNAi）和其他化學生物學探針。然而，確定與疾病相關(guān)的最特異性小分子抑制劑仍然很困難。我們提供了一些指南，以幫助您確定對其預期靶標具有高親和力的優(yōu)化抑制劑：

1. 查看相關(guān)參考資料。作為參考，一些抑制劑可能具有特定的選擇性和效力，作為藥物或作為化學生物學研究的工具。

2. 評估抑制劑是否在體外抑制靶標。合理的關(guān)系應該是體外生化測量的親和力和有效細胞濃度之間的關(guān)系。它在文獻中定期回顧或通過體外實驗獲得。

3. 測量抑制劑的有效性。盡可能使用低濃度的抑制劑，因為濃度高于 10μM 時，抑制劑很有可能會抑制預期目標以外的其他物質(zhì)。

4. 觀察是否有類似物抑制預期目標。有時，共享相同支架的相似抑制劑對細胞的效力與它們在生化測定中的效力相同。

5. 在每個實驗中使用陰性對照。生化測定中密切相關(guān)的類似物的失活。

6. 使用陽性對照。為了證明抑制劑的選擇性，有必要證明不同結(jié)構(gòu)的抑制劑對細胞的效力與它們在生化測定中的效力相同。

7. 救援實驗。排除脫靶效應，挽救小分子誘導的表型是一種非常有用的方法。

其他小分子抑制劑選擇指南

由于每個新的小分子都考慮用于您的研究，因此必須注意以下事項。

結(jié)構(gòu) 應予以確認，其合成應可重現(xiàn)，以避免常見的毒性部分和泛測定干擾部分 （PAINS）。這也避免了化學反應性基團。

穩(wěn)定性 應保存在相關(guān)媒體中。應注意任何pH敏感性?；顒討Ａ粼谂囵B(yǎng)基中。分子不應表現(xiàn)出非特異性化學反應性，如氧化還原反應或膜不穩(wěn)定。

溶解度 在水性介質(zhì)中應足夠。它還需要平衡溶解度和親脂性。高可溶性和帶電化合物可能顯示出低細胞或組織通透性。疏水性化合物可能表現(xiàn)出高效率和滲透性，同時存在溶解度問題。使用鹽形式的疏水分子應提高水溶性。

滲透性 通過被動手段或主動運輸對于細胞測定中的活性是必需的。

IC50.半個最大抑制濃度（IC50）是衡量化合物抑制生物/生化功能的有效性的指標。在酶抑制過程中，IC50 表示在給定的實驗條件下將酶促反應速率降低50%所需的抑制劑濃度。

K我 是描述抑制劑和酶之間結(jié)合親和力的解離常數(shù)。雙 IC50 和 Ki 值可用作抑制劑效力的定量指標。然而 Ki 是親和力的內(nèi)在量度，與酶濃度無關(guān); 而 IC50 是描述特定抑制物質(zhì)有效強度的操作參數(shù)，其取決于酶濃度。

體外和體內(nèi)效力。體外效力通常單獨使用，或與臨床前體內(nèi)數(shù)據(jù)結(jié)合使用從數(shù)據(jù)庫和文獻來源中提取藥物體外效力參數(shù)（K d、K i、IC 50和 EC 50 ）。

劑量依賴性活性通常是研究人員在先導藥物原型中尋找答案的第一個標準。

構(gòu)效關(guān)系 (SAR) 分析是一種旨在發(fā)現(xiàn)所研究化合物的化學結(jié)構(gòu)（或結(jié)構(gòu)相關(guān)特性）與生物活性（或目標特性）之間關(guān)系的方法。

可以設(shè)計陰性對照實驗來證明抑制劑在用于抑制所需靶標的濃度下不會有效地改變?nèi)魏蚊摪械鞍椎墓δ堋?/span>

可以設(shè)計陽性對照實驗來證明抑制劑在效果不明顯的情況下按預期發(fā)揮作用。

作用機制是指藥物產(chǎn)生藥理作用的特定生化相互作用。了解藥物的作用機制可能有助于提供有關(guān)藥物安全性及其對身體影響的信息。它還可能有助于確定藥物的正確劑量。