干細(xì)胞是一種特殊的細(xì)胞,具有自我更新能力,能產(chǎn)生至少一個(gè)高度分化的子細(xì)胞。近年來,以干細(xì)胞技術(shù)為代表的再生醫(yī)學(xué)迅速崛起。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,越來越多的生物活性小分子被證實(shí)具有調(diào)節(jié)干細(xì)胞命運(yùn)的作用。由于具有高選擇性、良好的細(xì)胞滲透性和穩(wěn)定的理化性質(zhì)等優(yōu)勢,小分子被應(yīng)用于干細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域,包括誘導(dǎo)分化、重編程和轉(zhuǎn)分化。
干細(xì)胞在體外的擴(kuò)增和分化通常需要額外的生長因子和信號(hào)分子。研究證明,小分子可以選擇性地激活或抑制特定的發(fā)育信號(hào)通路,因此它們可以替代昂貴的生長因子來誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化成特定類型的細(xì)胞。例如,抗壞血酸可以有效增強(qiáng)胚胎干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在地塞米松、β甘油磷酸鈉和維生素C的共同作用下可以分化成成骨細(xì)胞。 與傳統(tǒng)技術(shù)體系相比,小分子誘導(dǎo)的干細(xì)胞分化技術(shù)更安全、更簡單,更易于規(guī)范和調(diào)控。
將終末分化的成體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為多能細(xì)胞甚至全能細(xì)胞的方法稱為體細(xì)胞重編程或只是重編程。2006年,Shinya Yamanaka證明,通過將四種因子(Oct3 / 4,Sox2,c-Myc和Klf4)引入小鼠成纖維細(xì)胞可以獲得誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)。雖然這項(xiàng)技術(shù)推動(dòng)干細(xì)胞研究進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代,但它仍然存在潛在的風(fēng)險(xiǎn),如致瘤性。2013年,鄧洪奎證實(shí),使用七種小分子的組合可以誘導(dǎo)小鼠體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞,也稱為化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(CiPSCs)。
轉(zhuǎn)分化,也稱為譜系重編程,是一個(gè)成熟的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一個(gè)成熟的體細(xì)胞而不經(jīng)歷中間多能狀態(tài)或祖細(xì)胞類型的過程。這項(xiàng)技術(shù)為疾病建模和分子替代療法的開發(fā)帶來了全新的思路。例如,在2015年,謝欣的小組使用六種小分子的組合在體外成功地將小鼠尾尖成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞。這些化學(xué)誘導(dǎo)的心肌樣細(xì)胞(CiCMs)可以有節(jié)奏地自動(dòng)收縮,表達(dá)心臟特異性基因,并具有與心肌細(xì)胞相似的電生理特征。