novocib：肌苷 5'-單磷酸脫氫酶，2 型（Human IMPDH, Type 2）

同義詞： 肌苷 5'-單磷酸脫氫酶，2 型，IMP 脫氫酶，II 型，IMPDH2

肌苷 5'-單磷酸脫氫酶 2 型（IMPDH 2，EC1.1.1.205）是 IMPDH 的主要亞型，也是治療多種癌癥和傳染病以及防止淋巴細胞增殖的有效靶標。

NOVOCIB的 IMPDH 2 已通過 RT-PCR 擴增從人肝癌細胞中提取的 mRNA（NP_000875.2，100% 同一性）進行克隆，并在大腸桿菌中表達。

NOVOCIB的純化 IMPDH 2 是一種活性酶，其特征在于其對肌苷 5'-單磷酸和 NAD 底物的親和力，以及對酶抑制劑（如霉酚酸和利巴韋林單磷酸）的敏感性。

單位定義： 1 單位 IMPDH II 型在 pH 8.8、37℃、每分鐘催化 1 摩爾 IMP 氧化成 XMP

比活性： ≥ 0.050 單位/毫克蛋白質(zhì)

以穩(wěn)定的凍干形式提供，運輸時不帶干冰

測定條件： KH ₂ PO ₄ 0.1M，pH8.8，NAD 250μM，DTT 2.5mM，2.5mU/ml 人重組IMPDH II，37℃孵育。通過添加終濃度為 250μM 的 IMP 開始反應。在 iEMS Reader MF (Labsystems) 讀板器中在 340 nm 處跟蹤 NADH 形成。

IMPDH - 主要治療應用的選擇靶點

催化活性肌苷單磷酸脫氫酶 (IMPDH) 使用 NAD ⁺作為輔因子，
將肌苷 5 至單磷酸 (IMP) 轉(zhuǎn)化為黃苷 5 至單磷酸 (XMP) 。

IMP 氧化為 XMP 被認為是鳥嘌呤核苷酸生物合成的關鍵步驟，鳥嘌呤核苷酸池控制細胞增殖和許多其他主要細胞過程⁽¹⁾。 IMPDH 抑制導致鳥嘌呤核苷酸減少，從而中斷增殖細胞中的核酸合成。 IMPDH 參與從頭鳥嘌呤核苷酸生物合成，使得 IMPDH 成為細胞增殖和分化中的關鍵酶⁽²⁾。 IMPDH 被認為是幾個主要治療領域的有效靶點。 IMPDH 抑制劑可用作抗病毒的藥（例如利巴韋林）、抗寄生蟲藥、抗菌藥、抗白血病藥和免疫抑制劑⁽²⁾。 IMPDH II 型是該酶的主要亞型，選擇性地在增殖細胞（包括淋巴細胞和腫瘤細胞）中表達⁽²⁾。

免疫學中的 IMPDH
IMPDH 在淋巴細胞中高度活躍。它是治療免疫疾病和誘導免疫抑制的經(jīng)過驗證的靶點（CellCept ^®，一種霉酚酸 (MPA) 前藥 - 羅氏公司 2006 年作為免疫抑制劑獲得 1.85 億瑞士法郎，2006 年被認為是治療重癥肌無力的孤兒藥；CellCept ^®在狼瘡性腎炎的 III 期試驗中取得了積極的結(jié)果。 IMPDH 也被認為是治療牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎 (RA) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的佳的靶點⁽³⁾。

腫瘤學中的 IMPDH
IMPDH，特別是在腫瘤細胞中過度表達的 II 型，被認為是癌癥化療的高效靶標^(1,2,4,5)。幾種 IMPDH 抑制劑正在開發(fā)中，用于治療急性和慢性粒細胞白血病 (AML、CML) ⁽⁶⁾和其他癌癥（胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌）。此外，研究表明，使用 IMPDH 抑制劑可以抵消某些腫瘤中可能出現(xiàn)的耐藥性⁽⁷⁾ 。例如，甲氨蝶呤耐藥性與 IMPDH 的過度表達直接相關，抑制 IMPDH 可以恢復藥物療效⁽⁸⁾。與其他抗癌藥物的組合擴展了IMPDH抑制劑的潛在應用。

目前開發(fā)的IMPDH抑制劑
CellCept ^®、利巴韋林、咪唑立賓和噻唑呋林是當前使用的針對IMPDH的藥物的例子。苯甲酰胺核苷、tiazofurine 和 MPA 正在針對白血病進行 II/III 期開發(fā)：結(jié)果被認為非常令人鼓舞⁽⁸⁾。
IMPDH II 原子結(jié)構(gòu)已得到解析，為進一步先導優(yōu)化提供了寶貴的背景⁽⁹⁾。除核苷類似物外，NCE 已被確定為 IMPDH 抑制劑^{（10、11、12、13、14）}并進入開發(fā)試驗（例如AVN-944：晚期血液惡性腫瘤的 I 期，胰腺和其他實體瘤的 II 期）。
所有這些都證明了新型 IMPDH 抑制劑的前景如何，以及為什么化合物的抑制活性值得在如此高度相關的目標上進行評估。

AVN-944	VX-148	VX-497
MPA (mycophenolic acid)	CellCept®	BMS-337197
Tiazofurin	Ribavirine	Mizoribine

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