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可電離脂質(zhì)的應(yīng)用——RNA 遞送

更新時(shí)間:2024-01-09      點(diǎn)擊次數(shù):409

可電離脂質(zhì)是一類(lèi)有機(jī)脂質(zhì)分子,在生理 pH 值下呈中性,在酸性 pH 值下呈質(zhì)子化 (+)。可電離的脂質(zhì)與磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)一起構(gòu)成脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 的結(jié)構(gòu)。

可電離脂質(zhì)在 LNP 中發(fā)揮作用,可保護(hù) RNA 免受水解、核酸酶、pH 突然變化和氧化損傷的降解,以促進(jìn)其胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)(圖 1)。本質(zhì)上,可電離脂質(zhì)有助于促進(jìn) RNA 遞送至靶細(xì)胞。

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圖 1:LNP 復(fù)合物中的可電離脂質(zhì)發(fā)揮作用,促進(jìn) mRNA 胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞中。

從結(jié)構(gòu)上看,目前有五種主要的可電離脂質(zhì)類(lèi)型廣泛用于 RNA 遞送;不飽和、多尾、聚合、可生物降解和支化尾(表 1)。

不飽和可電離脂質(zhì)通過(guò)增加雙層脂質(zhì)形成非雙層相的傾向來(lái)增強(qiáng)膜破壞,以及隨后的有效負(fù)載釋放。雙層脂質(zhì)的這種轉(zhuǎn)變趨勢(shì)是尾部飽和度從 0 個(gè)順式雙鍵增加到 2 個(gè)順式雙鍵的結(jié)果。例如,MC3(表 1,第 1 行)的每個(gè)尾部都有兩個(gè)順式雙鍵,MC3證明了不飽和可電離脂質(zhì)能夠增強(qiáng) LNP 將 RNA 遞送至靶細(xì)胞的能力,從而重新點(diǎn)燃了治療學(xué)中 RNA 遞送的熱情,特別是 mRNA 疫苗。

多尾可電離脂質(zhì)通過(guò)產(chǎn)生增加尾部區(qū)域橫截面積的錐形 LNP 結(jié)構(gòu)來(lái)增強(qiáng)內(nèi)體破壞以及隨后的 RNA 遞送。因此,在使用此類(lèi)脂質(zhì)的同時(shí)優(yōu)化 LNP 結(jié)構(gòu)可以提高 RNA 效力。例如,C12-200(表 1,第 2 行)是一種多尾離子化脂質(zhì),與標(biāo)準(zhǔn)制劑相比,mRNA 表達(dá)量增加了 7 倍。這種使用多尾可電離脂質(zhì)的優(yōu)化配方被用于各種 mRNA 遞送目的,特別是產(chǎn)前蛋白質(zhì)替代療法。

聚合可電離脂質(zhì)通過(guò)疏水聚集增強(qiáng)顆粒形成,從而增強(qiáng) RNA 遞送。這種通過(guò)疏水聚集的增強(qiáng)是通過(guò)將游離胺取代到具有烷基尾部的陽(yáng)離子聚合物上來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如,G0-C14(表 1,第 3 行)通過(guò)賦予腫瘤中各種 RNA 治療劑的高積累/效力和有效轉(zhuǎn)染,證明了 LNP 在癌癥治療中的前景。


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可生物降解的電離脂質(zhì)可減少細(xì)胞內(nèi) RNA 成功遞送后的持續(xù)積累和毒性。這對(duì)于需要重復(fù)給藥的 RNA 療法尤其重要。這種降低的毒性是通過(guò)包含酯鍵來(lái)實(shí)現(xiàn)的,因?yàn)樗鼈冊(cè)谏韕H下穩(wěn)定,但在組織和細(xì)胞內(nèi)會(huì)水解。例如,L319(表 1,第 4 行)是通過(guò)用酯鍵替換每個(gè)MC3尾部中的一個(gè)雙鍵而制成的。這保持了 RNA 有效負(fù)載的效力,同時(shí)顯示出宿主更好的耐受性。

支尾可電離脂質(zhì)通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)體逃逸和增加脂質(zhì)尾部的橫截面積來(lái)增加 RNA 遞送效力。由于 RNA 遞送的多方面增強(qiáng),支尾可電離脂質(zhì)可有效遞送大型 mRNA 構(gòu)建體,用于蛋白質(zhì)補(bǔ)充和堿基編輯療法等。例如,F(xiàn)TT5(表 1,第 5 行)展示了具有酯鏈的支尾可電離脂質(zhì)如何比其線(xiàn)性類(lèi)似物具有更高的轉(zhuǎn)染效率。與直鏈尾巴相比,支鏈尾巴的這種較高效率可能是由于支鏈可電離脂質(zhì)上存在的仲酯的降解速率較慢。

作為脂質(zhì)供應(yīng)商,BroadPharm提供多種可電離脂質(zhì),例如ALC-0315類(lèi)似物、SM-102類(lèi)似物、MC3C12-200等,為我們的客戶(hù)在納米顆粒藥物輸送方面的高級(jí)研究提供支持。

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